2024年7月16日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)舉辦的《腎病月月壇（第27期）——干細(xì)胞移植相關(guān)腎損害的診治》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任、北京大學(xué)航天中心醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師特聘教授、解放軍總醫(yī)院及南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院李月紅教授、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳蕾教授作為講課嘉賓，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院程虹教授、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院孫世仁教授、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院楊瓊瓊教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院劉愛軍教授以及新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院姜鴻教授作為本次大會(huì)的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心以及一味書院對(duì)各位專家、各位同仁及各位朋友參加第27期“腎病月月壇”的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授簡(jiǎn)單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月疫情防控期間開始的線上學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，每個(gè)月第3周的周二晚上19:30-21:30開展，其形式是講座與討論相結(jié)合，非常受觀眾歡迎，每期都有一萬余人線上聽課；腎病月月壇每期一個(gè)主題，已完成的主題包含膜性腎病及其并發(fā)癥、風(fēng)濕性疾病腎損害、遺傳性腎病的中西醫(yī)結(jié)合診治等。
今天的主題是干細(xì)胞移植相關(guān)腎損害的診治，很榮幸邀請(qǐng)到了在該領(lǐng)域有很深造詣的專家，一起進(jìn)行學(xué)術(shù)講座、點(diǎn)評(píng)與討論。
李月紅教授演講嘉賓
講題：干細(xì)胞移植相關(guān)腎損害的診治
臨床需重視干細(xì)胞移植相關(guān)腎損傷的病因評(píng)估及對(duì)應(yīng)治療
李月紅教授全面系統(tǒng)的講授了“干細(xì)胞移植相關(guān)腎損害的診治”。李教授通過兩例典型且常見的骨髓移植術(shù)后案例，講解了干細(xì)胞移植術(shù)后患者的疾病特點(diǎn)及診治過程。造血干細(xì)胞移植（HSCT）包括骨髓造血干細(xì)胞移植、清髓性異基因造血干細(xì)胞移植和外周血造血干細(xì)胞移植等，其中前兩個(gè)是目前最常見的HSCT。骨髓造血干細(xì)胞移植后腎損傷包括急性腎損傷（AKI）和慢性腎臟病，前者多發(fā)生于HSCT后100天內(nèi)，AKI及重度AKI（3期）發(fā)生率分別為55%和8%，其中有7%需進(jìn)行腎臟替代治療；慢性腎臟病一般發(fā)生在3個(gè)月以上，發(fā)病率約27.8%。HSCT后AKI分級(jí)采用RIFLE標(biāo)準(zhǔn)。HSCT相關(guān)AKI的病因分析非常重要。HSCT相關(guān)腎損傷的病人需要結(jié)合詳細(xì)的病史、體格檢查、尿沉渣、尿白蛋白與尿肌酐的比值、腎功能、血細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、外周血涂片、乳酸脫氫酶檢查、結(jié)合蛋白、他克莫司或環(huán)孢素濃度、腺病毒、BKPyV載量、腎臟影像學(xué)、腎臟病理（必要時(shí)）的檢查，進(jìn)而整體評(píng)估移植相關(guān)AKI病因。隨后，李教授針對(duì)常見的各個(gè)病因進(jìn)行詳細(xì)講解。HSCT后急性腎損傷的發(fā)病率與移植類型有關(guān)，清髓性異基因移植較自體移植高， 病因主要有腎小管壞死、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑毒性、肝竇阻塞綜合征、急性移植物抗宿主病（GVHD）。移植后慢性腎臟病與全身輻射、血栓性微血管病、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑毒性、慢性GVHD等有關(guān)。GVHD相關(guān)腎損傷主要表現(xiàn)為腎病綜合征，最常見病理類型為膜性腎病和微小病變性腎病，少數(shù)報(bào)道為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥。通常通過腎活檢診斷膜性腎病且抗PLA2R抗體陰性，建議利妥昔單抗作為初始治療或CNI，不建議單用糖皮質(zhì)激素。此外，病毒感染在干細(xì)胞移植相關(guān)腎損傷是不容忽視的。BK多瘤病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等病毒感染主要引起腎積水、輸尿管炎及狹窄、出血性膀胱炎等，臨床需注意出現(xiàn)上述病癥的患者可能非排異反應(yīng)而是病毒感染，病毒感染患者應(yīng)給予抗病毒和增強(qiáng)免疫力的治療。
陳蕾教授演講嘉賓
講題：一例造血干細(xì)胞移植相關(guān)TMA病例分享并文獻(xiàn)綜述
早期識(shí)別HSCT常見且致命的并發(fā)癥“移植相關(guān)血栓性微血管病（TA-TMA）”意義重大
陳蕾教授帶來了“一例造血干細(xì)胞移植相關(guān)TMA病例分享并文獻(xiàn)綜述”的精彩主題講座。首先，陳教授詳述了該病例。患者明確高血壓病史，經(jīng)血常規(guī)、骨髓穿刺、骨髓白血病相關(guān)基因檢測(cè)等系列檢查，確診為骨髓異常增生綜合征。入院后查體和輔助檢，發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)70x10^9/L、血紅蛋白55g/L、肝功多項(xiàng)異常、尿酸549μmol/L、LDH 713U/L、HBDH 592U/L，骨髓穿刺顯示MDS治療后原粒細(xì)胞占7%，免疫分型提示未完全緩解，具有骨髓移植適應(yīng)癥。入院后診斷為骨髓異常綜合征（難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2，評(píng)分IPSS中危-2組）、高血壓3級(jí)、高尿酸血癥。治療采用半相合外周血造血干細(xì)胞移植、化療預(yù)處理、GVHD/肝小靜脈閉塞癥/感染的預(yù)防以及支持治療。手術(shù)回輸次日患者出現(xiàn)蛋白尿，腎功進(jìn)行性惡化，血小板重建不佳。病理診斷為急性TMA、重度腎小管急性損傷。調(diào)整治療方案后，雖療效較好，但腎功未能恢復(fù)。TA-TMA是一種HSCT后的嚴(yán)重并發(fā)癥，常表現(xiàn)為微血管性溶血性貧血、血小板減少、微血栓形成和多器官功能衰竭，患者3年非疾病復(fù)發(fā)死亡率65.4%。TA-TMA發(fā)生率10%~25%，國內(nèi)報(bào)道的異基因HSCT后TA-TMA發(fā)生率4%。TA-TMA是造血干細(xì)胞相關(guān)腎病最常見的類型，危險(xiǎn)因素包括診斷為急性淋巴系白血病或AA、HLA不匹配供體、腎功能障礙、既往自體HSCT史、使用CNI+西羅莫司、預(yù)防GVHD及II-IV級(jí)急性GVHD等。早、晚期TA-TMA以100天為界。腎活檢是TA-TMA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但HSCT后有創(chuàng)操作風(fēng)險(xiǎn)大，出血風(fēng)險(xiǎn)超過診斷價(jià)值，臨床較難開展，調(diào)查顯示，HSCT后只有＜2%患者接受了腎活檢。既往TA-TMA診斷多依靠臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查確診，2015年，Jodele等將組織學(xué)證據(jù)、高血壓、蛋白尿及sC5b-9水平升高納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。TA-TMA中國診斷標(biāo)準(zhǔn)為組織活檢有微血栓證據(jù)或滿足以下7項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中的5項(xiàng)即可診斷，7項(xiàng)指標(biāo)包括LDH升高、蛋白尿、高血壓、新發(fā)血小板減少、新發(fā)貧血、微血管病變證據(jù)及終末補(bǔ)體活化。高血壓、蛋白尿及LDH升高在診斷前10~14天即可發(fā)生，可作為早期診斷標(biāo)志物，密切監(jiān)測(cè)。高危/重度TA-TMA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下3條中2條即可：隨機(jī)尿蛋白/肌酐＞2mg/mg、血sC5b-9超過正常值、多器官功能衰竭，此類患者預(yù)后較差，應(yīng)盡早干預(yù)。陳教授又講解了鑒別診斷和治療流程、原則及方法。最后，陳教授強(qiáng)調(diào)現(xiàn)有治療方式對(duì)于腎臟結(jié)局改善仍有待進(jìn)一步研究。
【專家觀點(diǎn)薈萃】
程虹 教授 ：
程虹教授指出，干細(xì)胞移植相關(guān)腎損傷中，無論是急性腎損傷還是慢性腎損傷，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是非常重要的致病機(jī)制。兩位講者也都提到了TMA的病變，程虹教授認(rèn)為目前造成TMA病變的病因可能多種。臨床表現(xiàn)包括血小板減少、血色素持續(xù)迅速降低和LDH升高等。很多醫(yī)院血清珠蛋白檢測(cè)不能開展，遇到高度懷疑TMA的情況下，可以通過簡(jiǎn)單觀察末梢血的破碎紅細(xì)胞比例來協(xié)助判斷。
兩位教授特別提到，尤其在干細(xì)胞移植相關(guān)腎損傷相關(guān)TMA病變中，除了免疫因素外，藥物因素如慢性患者長(zhǎng)期服用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑以及某些病毒感染也可能損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致TMA病變。因此，程虹教授認(rèn)為，對(duì)于臨床考慮TMA相關(guān)的腎臟疾病，盡可能腎穿刺進(jìn)行明確診斷。
李月紅教授介紹的第一個(gè)病例腎穿刺病理為膜性腎病，慢性GVHD患者，雖然臨床上沒有典型的TMA改變，但電鏡下觀察到腎小球內(nèi)疏松層增寬。在第二個(gè)病例中，遺憾的是電鏡下僅一個(gè)硬化的腎小球，無法判斷是否存在內(nèi)疏松層增寬，但臨床及光鏡病理上出現(xiàn)了典型的TMA的表現(xiàn)。因此在腎病科醫(yī)生診斷TMA時(shí)，不僅要關(guān)注臨床診斷，病理診斷也至關(guān)重要，因?yàn)殡婄R檢查在很多情況下可以更為敏感發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷。
對(duì)于TMA的分類診斷，尚需要進(jìn)行ADAMTS13活性檢測(cè)以及H因子及H因子抗體檢測(cè)，判斷是否存在補(bǔ)體缺陷等。陳蕾教授介紹的最后一個(gè)病例是TA-TMA患者，在臨床和病理上診斷都非常明確，TMA病變的出現(xiàn)對(duì)患者預(yù)后影響極不利，因此在治療上應(yīng)該積極，對(duì)于急性期患者，血漿置換是有效的治療措施。對(duì)于存在H因子基因缺陷的患者，間斷性血漿置換可能也有益。但是由于持續(xù)的血漿置換在臨床難以實(shí)現(xiàn)，目前C5單抗（依庫珠單抗）治療藥物上市，對(duì)于某些病人治療后腎損傷可能最終沒有能阻止其進(jìn)展，卻最終都能挽救患者生命，因此C5單抗在臨床上的廣泛應(yīng)用對(duì)TMA患者治療具有重要意義。
程虹教授最后總結(jié)，對(duì)于出現(xiàn)腎損傷的HSCT患者，應(yīng)在多個(gè)維度、更高層次進(jìn)行綜合評(píng)估診斷，除了免疫性、藥物性因素，還包括病毒感染等。積極推進(jìn)腎穿對(duì)于確診非常重要。
孫世仁 教授 ：
孫世仁教授認(rèn)為，增加對(duì)造血干細(xì)胞及相關(guān)腎損害的認(rèn)識(shí)，并在臨床上高度重視這一問題是十分必要的，因?yàn)檫@類疾病在臨床中呈增多趨勢(shì)。接著，孫教授提出了“兩綜合”的觀點(diǎn)。首先，在病因上需要進(jìn)行綜合分析，因?yàn)樵煅杉?xì)胞移植相關(guān)的腎損傷，從整體上表現(xiàn)為急性和慢性損害。病因可能包括預(yù)處理相關(guān)的直接腎臟損害，如使用的化療藥物、腫瘤溶解綜合征及相關(guān)代謝產(chǎn)物如高尿酸等的綜合損害，以及化療藥物引發(fā)的感染或抗排斥反應(yīng)藥物如CNI類免疫抑制劑等預(yù)處理相關(guān)直接損害。此外，GVHD主要引起足細(xì)胞損害，移植相關(guān)的TMA、病毒相關(guān)腎臟損害等，在臨床上都要綜合分析急性或慢性損害后的綜合病因，這構(gòu)成了第一個(gè)“綜合”。
第二個(gè)“綜合”在于在進(jìn)行腎活檢時(shí)，需要綜合評(píng)估腎小球、小管、間質(zhì)及血管的損害，以及綜合治療方面的處理。關(guān)于腎臟損害，病理診斷應(yīng)注意除腎小球病變外，也可能存在腎小管、間質(zhì)及血管的損害，例如腎小球病變中最常見由GVHD引起的足細(xì)胞損害，可能表現(xiàn)為膜性腎病、MCD等，甚至少數(shù)病例可能呈現(xiàn)FIGS等，導(dǎo)致腎病綜合征、大量蛋白尿等。第二類需重視的是小管間質(zhì)損害，在此類患者中比較常見，主要是間質(zhì)炎癥，可能由患者T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞引發(fā)的小管炎導(dǎo)致局部炎癥引發(fā)的小管間質(zhì)炎癥變化。第三是腎血管損害，如造血干細(xì)胞相關(guān)的TMA。因此，在臨床到病理層面都需要更全面綜合地分析和了解這一類疾病。而這些努力的目的最終在于有助于治療。例如對(duì)于預(yù)處理相關(guān)損害、化療藥物、腫瘤溶解綜合征等引發(fā)的直接損害，處理原則各有不同。如果是由GVHD導(dǎo)致的腎病綜合征，則使用免疫抑制劑通常較為有效。然而，移植相關(guān)的TMA一直是治療上的難點(diǎn)，但隨著sC5b-9檢測(cè)納入TA-TMA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，給臨床帶來許多新的指導(dǎo)。因此，孫教授認(rèn)為在sC5b-9水平較高的患者，依庫珠單抗是首選治療，其療效顯著。
隨后，孫教授分享了自己在臨床遇到的狼瘡合并TMA病變病例，患者的ADAMTS13活性正常，但幾乎所有小血管都受損，表現(xiàn)為全身貧血，血小板正常，LDH升高，初步診斷為溶血性貧血，破碎紅細(xì)胞超過2%。結(jié)合病理表現(xiàn)，推斷患者合并狼瘡TMA病變，同時(shí)檢測(cè)到血漿sC5b-9水平達(dá)800多，無疑使用依庫珠單抗改善預(yù)后。憑借對(duì)發(fā)病機(jī)制和準(zhǔn)確病因的認(rèn)識(shí)，有針對(duì)性地進(jìn)行治療，患者可獲得最大的治療效果。對(duì)于術(shù)后sC5b-9較高的患者，將其降至正常范圍對(duì)后期康復(fù)至關(guān)重要。依庫珠單抗不僅在TMA方面應(yīng)用廣泛，在C3相關(guān)的腎小球腎炎、補(bǔ)體相關(guān)疾病中也逐漸增多應(yīng)用。在C3相關(guān)的腎小球腎炎方面有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，而對(duì)于移植相關(guān)的TMA，如sC5b-9水平較高，選擇依庫珠單抗，效果顯著。
楊瓊瓊 教授 ：
楊瓊瓊教授分享了自己的幾點(diǎn)體會(huì)。首先，她提到骨髓移植后出現(xiàn)的腎損傷是由復(fù)雜因素導(dǎo)致的，需要進(jìn)行綜合分析。這種腎損傷包括急性和慢性兩種形式，引發(fā)急性和慢性損傷的原因各不相同，與骨髓移植相關(guān)的炎癥風(fēng)暴，特別是臨床上比較容易忽略的肝竇阻塞綜合征以及非常難處理的毛細(xì)血管滲漏都與炎癥因子風(fēng)暴有關(guān)。目前隨著CAR-T、T細(xì)胞治療等腫瘤治療的進(jìn)展，治療副作用也日益增多，通過監(jiān)測(cè)炎癥因子水平如IL-6、IL-2等，可以及早干預(yù)。
其次，楊教授提到骨髓移植相關(guān)腎損傷不僅與炎癥因子有關(guān)，還涉及補(bǔ)體系統(tǒng)，因此可能出現(xiàn)血栓性微血管病變、感染等并發(fā)癥。特別是病毒相關(guān)感染可能導(dǎo)致炎癥、出血性膀胱炎，甚至泌尿系統(tǒng)梗阻。針對(duì)這些，現(xiàn)有病毒治療手段較為有限，例如骨髓移植后BK病毒感染時(shí)，治療方式有限，僅能通過提高患者免疫力或在適當(dāng)情況下使用利妥昔單抗等。此外，藥物以及 GVHD等問題也需要考慮。綜上，楊瓊瓊教授認(rèn)為在整體分析時(shí)，需全面考慮與骨髓移植相關(guān)、感染相關(guān)、藥物相關(guān)等方面。
第三點(diǎn)體會(huì)是在診斷方面。因?yàn)楣撬枰浦埠蠡颊叱０橛邪准?xì)胞和血小板減少，進(jìn)行有創(chuàng)性檢測(cè)尤其是腎活檢具有一定局限性，因此早期臨床診斷尤為重要。例如，患者出現(xiàn)難以控制高血壓、蛋白尿、貧血、難以矯正的血小板下降等癥狀時(shí)，需特別警惕TMA。可通過檢測(cè) sC5b-9 進(jìn)行早期診斷是否為骨髓移植相關(guān) TMA。此外，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到診斷時(shí)不能盲目將 TMA 視為骨髓移植相關(guān)，還需考慮感染等其他因素。按照規(guī)范的 TMA 別診斷排除繼發(fā)癥，再考慮是否為骨髓移植相關(guān)導(dǎo)致的。
最后，楊教授強(qiáng)調(diào)腎內(nèi)科與血液科的合作至關(guān)重要。她提及曾與血液科會(huì)診的兩個(gè)病例，一個(gè)進(jìn)行了腎活檢，另一個(gè)已出現(xiàn)腎萎縮。在骨髓移植后患者中，發(fā)生出血性膀胱炎、腎終等情況較多，但未及時(shí)與腎內(nèi)科合作干預(yù)，因此跨學(xué)科合作至關(guān)重要，早期發(fā)現(xiàn)骨髓移植后的腎損傷，早期干預(yù)是關(guān)鍵，避免患者腎臟萎縮需要透析的遺憾。
關(guān)于腎移植時(shí)機(jī)以及前期準(zhǔn)備，楊瓊瓊教授認(rèn)為首先需要查看患者是否具有非典型aHUS，與補(bǔ)體基因突變、補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常是否有關(guān)。除此之外，還需進(jìn)行基因相關(guān)檢測(cè)，以確定是否存在基因變異。若患者確實(shí)具有基因缺陷，建議透析可能更為適宜。針對(duì)這類患者，視具體情況而定，若確診前期預(yù)防需求，則在移植前24小時(shí)使用依庫珠單抗進(jìn)行預(yù)防，移植后亦需預(yù)防。然而，這種做法在經(jīng)濟(jì)上代價(jià)較高。因此，對(duì)于此類患者，需綜合考慮具體情況，并建議按需選擇透析。
劉愛軍 教授 ：
劉愛軍教授從血液科醫(yī)生角度分享了自己的觀點(diǎn)，對(duì)于移植相關(guān)腎損傷即使是診療過程中做了大量前期預(yù)防、治療工作，依然存在部分患者在移植后腎臟的嚴(yán)重?fù)p傷不能恢復(fù)，這種因?yàn)橐浦残略龅膰?yán)重腎損害，促進(jìn)血液科醫(yī)生希望更早找到預(yù)知移植后相關(guān)腎損傷的高危因素及疾病監(jiān)測(cè)。移植后腎損傷原因眾多，盡管不一定是TMA所致，但卻是非常重要的鑒別診斷，故腎穿刺明確診斷經(jīng)常非常重要；但移植中常因血小板過低不能及時(shí)完成腎穿刺，且腎臟病理報(bào)告需要一段時(shí)間完成，這些都提示需要腎臟、血液兩個(gè)學(xué)科緊密合作才能把移植后腎損傷處理得更好。在這個(gè)領(lǐng)域血液科醫(yī)生也一直在努力，也做了一些相關(guān)研究，為了提早發(fā)現(xiàn)TMA腎損傷，在干細(xì)胞移植后7天就開始監(jiān)測(cè)與補(bǔ)體相關(guān)的指標(biāo)，比如sC5b-9，盡早發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體激活，如果期間出現(xiàn)了蛋白尿、高血壓等問題，就可以迅速鎖定移植相關(guān)TMA，并與腎內(nèi)老師進(jìn)行MDT討論，然后盡早確定診治方案。在治療上除了C5抑制劑，還有B因子抑制劑。
除了干細(xì)胞移植相關(guān)TMA，其他疾病也會(huì)出現(xiàn)TMA，國外骨髓瘤領(lǐng)域?qū)＜野l(fā)表了一篇文章，提到患者出現(xiàn)TMA有可能補(bǔ)體自身是有缺陷的，這類患者更容易出現(xiàn)TMA。盡管骨髓瘤用卡非佐米治療出現(xiàn)TMA的情況非常少的，這篇文章總結(jié)的10例出現(xiàn)TMA的患者，均存在相似的補(bǔ)體缺陷。因此劉愛軍教授建議干細(xì)胞移植的患者需要在移植過程中進(jìn)行補(bǔ)體激活相關(guān)監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)TMA的患者應(yīng)完善是否存在自身補(bǔ)體缺陷問題。
最后劉愛軍教授提出了一個(gè)問題：如果患者移植過程中血小板較低，腎穿刺可接受的最低血小板值是多少？
謝院生教授對(duì)此進(jìn)行了回答：血小板低于5萬時(shí)，一般不考慮腎活檢穿刺。如果在5萬-10萬之間，需要看全身出血趨向以及腎活檢的適應(yīng)證是不是特別強(qiáng)，如果是可做可不做，因?yàn)樽龃┐逃酗L(fēng)險(xiǎn)，一般就不做了；如果腎活檢的適應(yīng)證很強(qiáng)，患者又沒有明顯的出血趨向，可以做腎活檢，但要患者知情同意，并做好萬一穿刺后出血的防治預(yù)案。血小板在10萬以上一般來說就比較安全。
姜鴻 教授 ：
姜鴻教授表示對(duì)TMA關(guān)注度很高。在臨床上一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少的患者，會(huì)快速采外周血顯微鏡下看是否有破碎紅細(xì)胞，及早確診。有時(shí)TMA不一定有很典型的臨床表現(xiàn)。aHUS不能忽視。姜鴻教授提到他們團(tuán)隊(duì)今年診斷的4例aHUS患者在使用了依庫珠單抗后，治療效果都比較好。
關(guān)于患者什么時(shí)候適合做移植？姜鴻教授認(rèn)為，患者移植后發(fā)生TMA，在鑒別診斷時(shí)，有些患者確實(shí)是存在潛在的基因缺陷，比如H因子或者補(bǔ)體C3的基因缺失或突變，這類患者在比如感染、妊娠或是做移植等誘因的打擊下，可能就會(huì)出現(xiàn)aHUS。所以這類患者如果做腎移植之前，尤其對(duì)于原發(fā)病不明的ESRD患者，要考慮進(jìn)行基因檢測(cè)，特別是年輕的患者。但也并不是說由基因缺陷的患者就一定不能做移植，臨床上就曾遇到親屬移植患者發(fā)現(xiàn)H因子有突變，在治療中就使用依庫珠單抗進(jìn)行預(yù)防和治療，效果也比較好，所以還是要充分的評(píng)估患者具體情況之后再?zèng)Q定是否移植。
另外就是血小板低，評(píng)估是否進(jìn)行腎活檢？如果是血小板低于2萬是肯定不考慮做的，如果患者血小板達(dá)到5萬以上，非常緊急需要進(jìn)行腎活檢，可以提前備好血小板，輸后即做，一旦出現(xiàn)出血就及時(shí)輸血小板，做完穿刺后立刻監(jiān)測(cè)有無出血情況。具體還需要臨床醫(yī)生提前和患者做充分的溝通，在患者能接受的前提下，再考慮穿刺，因?yàn)檫@種情況腎活檢的風(fēng)險(xiǎn)還是非常高的。
謝院生教授隨后針對(duì)血小板減少的患者提出需要注意患者是真正的血小板減小還是由于血小板的消耗導(dǎo)致的減小，比如抗磷脂綜合征是由于高度凝血消耗了血小板，才導(dǎo)致血小板的減少，這個(gè)時(shí)候是不能輸血小板，反而需要抗凝，雖然GVHD或者是移植后相關(guān)的CNI這方面可能性比較小，但是在臨床上如果碰到血小板減少，一定要進(jìn)行鑒別。
【專家線上圓桌探討】
問題1：腎移植的時(shí)機(jī)？
李月紅教授：對(duì)于不明原因引起的年輕人出現(xiàn)腎衰，同時(shí)又有高血壓的患者，尤其原來有腎穿，有TMA的患者，進(jìn)行補(bǔ)體相關(guān)的基因的篩查非常重要，否則移植后很快就會(huì)再次出現(xiàn)不明原因的移植后的腎功能衰竭。對(duì)于這類患者，是否做移植需要與移植科密切溝通。
但是因?yàn)榘籽《M(jìn)行骨髓移植，實(shí)際脫白的時(shí)間需要五年，停用排異藥基本需要一年以上，即使在一年到五年之間，還是可能出現(xiàn)各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)，所以做腎移植的時(shí)間不要過于著急。陳教授的案例中患者時(shí)是MDS或者是再障，相對(duì)來說會(huì)好一些，但是畢竟移植時(shí)間尚短，所以建議大概在三年以后，評(píng)估腎功能狀態(tài)再考慮后續(xù)的治療，如果太急去進(jìn)行腎移植，花費(fèi)大量金錢的同時(shí)還可能面臨腎移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
問題2：清髓、干細(xì)胞回輸之后，血小板重建需要一定的時(shí)間，在這個(gè)時(shí)間內(nèi)是否出血傾向偏大？還是與日常見到的血小板減少略有不同？患者基本是臥床，血小板的數(shù)量、功能同步障礙。
劉愛軍教授：還是以出血傾向?yàn)橹鳎旧袭愺w移植血小板重建需要接近4周，自體移植需要十天至2周，如果在移植倉內(nèi)血小板低到小于1萬需要預(yù)防性輸血小板以減少出血傾向，血小板明顯減低到小于2萬時(shí)相對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)還是比較高的。
楊瓊瓊教授：確實(shí)血小板低做腎穿，需要充分的評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，除了輸血小板，一定要跟患者溝通清楚腎活檢的必要性，是否腎活檢對(duì)患者疾病的診斷或者治療起決定性作用，如果是才會(huì)考慮繼續(xù)去冒險(xiǎn)穿刺。
姜鴻教授：不管是aHUS還是TMA，只有出現(xiàn)出血的生命危險(xiǎn)時(shí)才考慮輸血小板，如果必須進(jìn)行腎活檢，血小板5萬以上，會(huì)輸血小板然后馬上穿刺，臨床上也確實(shí)這樣實(shí)施過。所以還是要提到腎活檢的必要性，如果sC5b-9明確升高，還是需要先進(jìn)行治療，穩(wěn)定后再進(jìn)行腎活檢。
最后，謝院生教授對(duì)本次論壇進(jìn)行了總結(jié)：
第一：在臨床上一定要重視骨髓干細(xì)胞移植相關(guān)的腎損害！臨床醫(yī)生需要在移植前準(zhǔn)備、移植預(yù)處理、移植后的整個(gè)過程中，都要注意腎臟問題，包括病人的血壓、尿量、尿蛋白和血肌酐的變化情況，需要分階段進(jìn)行檢測(cè)。一旦發(fā)現(xiàn)相關(guān)的線索，就需要進(jìn)行特異性指標(biāo)的檢測(cè)。除此之外，血液科和腎病科的合作也非常重要，在整個(gè)移植過程中出現(xiàn)血肌酐增高、尿量變化的時(shí)候，與腎內(nèi)科醫(yī)生及時(shí)溝通，可以防治腎損害的發(fā)生發(fā)展，甚至可能使部分患者腎功能損害得到逆轉(zhuǎn)。
第二：在臨床上遇到哪些診斷線索，需要進(jìn)一步檢查考慮骨髓干細(xì)胞移植相關(guān)腎損害的問題？
1、“血栓性微血管病（TMA）”：干細(xì)胞移植相關(guān)腎損害包括急性腎損傷和慢性腎臟病。急性腎損傷主要表現(xiàn)為血肌酐快速的增高或/和尿量的減少。一些藥物相關(guān)的腎損害，不一定有尿量的減少，但是會(huì)有血肌酐的升高。比血肌酐更敏感的是血清胱抑素C的升高。如果出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿和血肌的酐緩慢增高，時(shí)間超過3個(gè)月就需要考慮慢性腎臟病了。假如患者出現(xiàn)不明原因的高血壓、快速進(jìn)行性腎衰竭、以及血清乳酸脫氫酶增高和溶血性貧血、血小板減少、補(bǔ)體C5b-9的升高，這個(gè)時(shí)候就需要考慮可能有血栓性微血管病（TMA），特別是末梢血中發(fā)現(xiàn)了破碎紅細(xì)胞，更應(yīng)該高度懷疑TMA。
2、“植入綜合征”：如果患者在干細(xì)胞移植后出現(xiàn)了發(fā)燒、皮疹、毛細(xì)血管滲漏、肺水腫以及多器官損害，C反應(yīng)蛋白和IL-6等炎癥因子大幅度增高以及有效循環(huán)血量下降，要考慮“植入綜合征”。尤其是尿蛋白很少，血清白蛋白和總蛋白的水平快速降低，甚至出現(xiàn)腹腔和胸腔積液，下肢或者身體軟組織水腫，這時(shí)候就意味著血管的通透性增加、血液里面的白蛋白滲漏到血管外了。如果出現(xiàn)這種情況，往往意味著患者病情比較嚴(yán)重，有感染或者重度炎癥等，需要引起高度重視，進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診。
3、“肝竇阻塞綜合征”：如果患者做了干細(xì)胞移植以后出現(xiàn)了肝大、轉(zhuǎn)氨酶增高、黃疸以及血肌酐增高的表現(xiàn)，就可能出現(xiàn)了肝竇阻塞綜合征同時(shí)合并急性腎損傷，此時(shí)就需要消化科、肝膽科和腎內(nèi)科進(jìn)行會(huì)診及時(shí)處理相關(guān)的問題。
第三：如何明確診斷？從醫(yī)學(xué)角度最重要的還是要了解疾病的病理生理變化。如果能夠通過醫(yī)學(xué)知識(shí)解析清楚疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，就比較好處理，如果不清楚腎功能快速進(jìn)行性下降的原因，就需要詳細(xì)檢查甚至腎活檢。關(guān)于腎活檢，一定要掌握適應(yīng)證，尤其是急危重癥患者，不要因?yàn)槟I活檢而耽誤治療，不要為了診斷錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)或者增加治療的風(fēng)險(xiǎn)。
腎穿刺后需要觀察患者是否有內(nèi)皮細(xì)胞損傷如內(nèi)皮腫脹、系膜溶解、足突融合、毛細(xì)血管內(nèi)血栓或破碎紅細(xì)胞、免疫復(fù)合物（電子致密物）的沉積？這些都是干細(xì)胞移植后相關(guān)腎損害常見的病理表現(xiàn)，當(dāng)然也包括急性腎小管壞死以及某些藥物相關(guān)的急性間質(zhì)性腎炎等，需要全面觀察腎小球、腎小管間質(zhì)和腎內(nèi)血管的病變。
第四：如何區(qū)別引起腎損傷的原因然后對(duì)因治療？常見的原因第一是感染，包括病毒感染、細(xì)菌感染等多種感染；第二是容量不足，注意患者是否有脫水？是容量的相對(duì)不足還是絕對(duì)不足；第三個(gè)常見的原因是藥物相關(guān)的，部分血液科醫(yī)生喜歡用激素+他克莫司/環(huán)孢素，因?yàn)樗四竞铜h(huán)孢素可以導(dǎo)致缺血性腎臟損害，因此腎功能不全時(shí)他克莫司和環(huán)孢素要慎用或不用，可以考慮使用激素+嗎替麥考酚酯，這類藥物對(duì)腎臟的損害相對(duì)較輕。還有就是抗生素和新型生物靶向藥物引起的腎損傷也需要特別重視。第四就是免疫/補(bǔ)體相關(guān)。無論是急性腎損傷還是TMA，首先需要鑒別它是屬于移植物抗宿主病，還是非移植物抗宿主病，是免疫相關(guān)的還是非免疫相關(guān)的，分清楚原因后針對(duì)原因采取不同的治療。
第五：關(guān)于單克隆抗體相關(guān)藥物的使用選擇，像利妥昔單抗、依庫珠單抗在使用過程中都需要考慮到四個(gè)方面，患者的需求度、患者的承受能力以及藥物的性價(jià)比，還有藥物的副作用。因?yàn)檫@些藥物大多很貴，使用以后還需要注意感染和過敏的問題，畢竟是針對(duì)淋巴細(xì)胞/補(bǔ)體的單克隆抗體，需要綜合判斷此類藥物該不該用以及如何使用。
最后謝教授提到無論是血液科還是腎病科的醫(yī)生，都需要把患者的生命放在第一位，然后才是腎臟和血液的器官功能。希望通過治療患者不僅能夠活下來，還能夠活得更有尊嚴(yán)、有意義。
總結(jié)過后，謝教授對(duì)所有與會(huì)的講者、點(diǎn)評(píng)討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝。感謝講者及點(diǎn)評(píng)嘉賓的無私分享，感謝廣大聽眾的大力支持，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內(nèi)容更精彩，期待我們相聚于2024年8月20日晚7:30《腎病月月壇（第28期）——腫瘤相關(guān)腎損害》
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